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유효기간 설정 및 안정성평가 가이드라인-by 식약청 |
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2007/ 11/ 17 [관리자] |
HITS :
12193
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머 리 말
최근 의료기기의 품목이 다양화되고 국내 제조품목이 증가함에 따라
기술문서 및 안전성ㆍ유효성심사 자료의 작성 및 심사의 어려움이 가중
되고 있으며, 특히 상대적으로 영세한 국내 제조업체가 허가를 위한
자료를 준비하고자 하는 경우, 멸균제품의 유효기간 설정과 안정성평가에
대한 지식이 부족하고 참고할 수 있는 정보도 전무하여 더 많은 어려움을
겪고 있는 것이 현실입니다.
이에 의료기기의 유효기간 설정과 안정성 평가 자료 작성 및 심사에
도움을 주고 국내 제조업체의 기술향상에 기여하고자, 2005년도 ｢의료
기기 유효기간 및 안정성 평가에 관한 조사연구｣의 결과를 토대로 본
가이드라인을 발간하게 되었습니다.
본 가이드라인은 미국, 유럽, 일본 등 선진국의 유효기간 설정 및
안정성 평가 관련 시험방법을 반영하여 국제조화를 이루도록 작성되었
습니다. 따라서 본 가이드라인은 국내 의료기기의 국제 경쟁력 확보를
위해 참고할 수 있는 유용한 도구가 됨은 물론, 기술문서 심사 업무의
투명성 및 공정성 확보에도 크게 기여할 것으로 생각됩니다.
앞으로도 지속적으로 의료기기에 대한 가이드라인을 발간해 나갈
예정이므로 이러한 가이드라인들이 관련 업무 수행에 많은 도움이 되
시기를 기대합니다.
감사합니다.
2007년 3월
의료기기본부장
목 차
머 리 말
1. 목적 및 적용범위 ····································································1
2. 용 어 ··························································································2
3. 안정성 평가와 유효기간 설정에 대한 고려사항 ·························4
4. 시험프로토콜 ············································································8
5. 시험방법 ··················································································10
가. 장기간보존시험 ································································10
나. 가속노화시험 ····································································10
6. 시험항목 ··················································································16
7. 시험기준 ··················································································18
8. 보고서 및 제출자료 ······························································19
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1. 목 적 및 적용범위
가. 본 지침은 의료기기 기술문서 등 심사에 관한 규정에서 첨부
자료로 정하고 있는 “유효기간 선정 근거자료”와 “안정성에
관한 자료”를 준비하기 위한 안정성 평가시험에 관한 요구
사항 및 참고사항을 설명하고 있다.
나. 국내뿐만 아니라 다른 국가에서도 허가서류로 인정받을 수
있는 국제조화된 안정성평가 및 유효기간 설정을 위한 자료
작성의 가이드라인을 제공하고자 하며 제조품목의 경우 제품의
개발단계에서 안정성평가와 유효기간 설정에 대한 계획을
세울 수 있도록 하여 제조 의료기기의 품질 향상에 기여하고자
한다.
다. 안정성평가는 유효기간의 설정, 저장 및 보관조건의 설정,
제품의 변화 평가를 포함한다.
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2. 용 어
다음 정의는 이 지침서의 설명을 돕기 위해 제공된다.
가. 안정성(Stability)
특정 조건 하에서 유효기간 동안 의료기기의 특성이나 성능이
제조자가 설정한 한계 이내로 유지되는 것
나. 가속 시험(Accelerated Testing)
제품의 실제 보존기간과 상응되도록 짧은 기간 동안 시험하기
위하여 과장된 조건에서 의료기기의 화학적 또는 물리적 퇴보
속도를 높이도록 디자인한 안정성 시험
다. 장기간시험(실시간시험, Real-time testing)
제조자가 표방하는 유효기간 동안 운송, 저장, 사용 중 노출
될 수 있는 실제 조건에 의료기기를 노출시켜 안정성을 평가
하는 시험
라. 유효기간(shelf life)
제조자가 의도한 의료기기의 사용목적대로 작용할 수 있도록
성능이 유지되는 실제시간
마. 사용기한(Expiration date)
유효기간이 끝나는 시점으로, 제품의 성능을 제조자가 보장
하는 기한
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바. 로트 또는 배치(lot or batch)
출발물질, 중간물질, 최종산물 등 물질의 정해진 분량으로,
그 특성이 균일하고 하나의 단계 또는 일련의 단계들에서 생성된
한 단위
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3. 안 정 성 평 가 와 유효기간 설 정 에 대한 고려사항
가. 의료기기의 유효기간에 영향을 미치는 변수는 많고, 제조자가
모든 변수들을 통제할 수는 없지만, 몇몇 요소를 적절히 고려
하면 의료기기 성능에 대한 영향을 최소화할 수 있다. 따라서
제품의 제조 이전에 개발단계에서 유효기간을 추정하고, 유효
기간을 실제로 결정하는 것은 매우 중요하다.
나. 안정성평가와 유효기간 설정에 대한 모든 절차는 문서화 되어야
한다.
다. 시험방법과 시험기준의 설정에 의료기기의 안정성에 영향을
줄 수 있는 다음의 사항들을 고려하여 반영하여야 한다.
1) 저장조건
온도, 상대습도, 통풍, 공기 압력, 가시광선 등
2) 의료기기의 특성 및 사용목적
사용목적은 안정성평가와 유효기간 설정을 위한 시험계획에
반영하여야 하는 가장 중요한 요소이다.
3) 포장방법
포장방법에 따라 유효기간이 다를 수 있다. 예를 들면,
다른 크기의 포장용기로 포장된 제품은 제품과 포장표면의
접촉비율이 다르기 때문에 서로 다른 유효기간을 가진다.
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4) 운송 조건
예를 들면, 진동, 충격, 온도, 습도 등.
5) 원자재(화학적 특성)
분해(Degradation)
○ 의료기기에 시간이 지남에 따라 분해되어 제품의
안전성과 성능에 부작용을 야기할 수 있는 활성을
띠는 성분이나 부분품이 있는가?
상호작용(Interactions)
○ 의료기기의 성분이나 부분품이 상호작용하여 의료
기기에 변화를 일으키는가?
○ 의료기기의 각 부분이 서로 상호작용하여 제품의
성능을 감소시킬 수 있는가?
의료기기와 포장의 상호작용(Device and Packaging
Interaction)
○ 의료기기와 포장의 상호작용이 있는가?
○ 이 상호작용이 좋지 않은 영향을 주는가?
방사성 물질의 붕괴(Radioactive Decay)
○ 짧은 반감기를 가지는 방사능물질을 함유하고 있는가?
○ 방사능의 감소가 제품의 안전성 또는 유효성을 변화
시키는가?
제조과정(Manufacturing process)
○ 제조과정이 원자재, 구성성분, 완제품의 화학적 특성을
변화시키는가?
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○ 멸균과정 후에 의료기기와 포장재에 미치는 영향
6) 물리적 특성
물리적 특성(Physical characteristics)
○ 시간이 경과함에 따라 의료기기가 지니고 있는 물리적
특성에 변화가 발생하는가?
○ 예를 들어 외관, 점도, 탄성, tensile strength,
burst strength, 전기저항의 변화 등
제조과정(Manufacturing process)
○ 제조과정 중 물리적 특징에 변화가 생겨 안전성과
성능에 영향을 미치는가?
저장조건(Storage conditions)
○ 온도, 습도, 빛과 같은 저장조건이 제품의 안전성과
성능에 영향을 주는가?
7) 미생물학적 특성(Microbiological)
멸균상태(Sterility)
○ 멸균된 상태가 유지되는가? 포장 및 봉합완전성에
의하여 멸균성의 유지가 주로 결정되는가?
환경 통제(Environmental Control)
○ 제품의 분해 발생을 방지하기 위해 설정된 허용 수준
이하로 미생물총량(microbial load)을 유지하고 모니터
하기 위해 제조 및 저장 동안 환경적 통제가 필요한가?
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항균 유효성(Antimicrobial Effectiveness)
○ 의도한 항균 기능 수행 능력이 감소되는가?
보존 유효성(Preservative Effectiveness)
○ 보존을 위한 시스템(방부제등)을 사용하는 의료기기의
경우, 언제까지 그 보존력이 허용수준 이내로 유지
되는가?
8) 진단 및 치료 성능(Therapeutic)
의료기기의 진단 또는 치료 성능이 저장과 사용조건에서
변화되는가?
9) 독성학적(Toxicological) 영향
저장 또는 사용하는 동안 발생한 분해 산물이 제품에 독성
학적으로 영향을 미치는가?
10) 생물학적 적합성(Biocompatibility)
저장 또는 사용하는 동안 제품의 생물학적 적합성이 변
하는가?
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4. 시험프로토콜
안정성평가와 유효기간의 설정을 위한 절차(프로토콜)는 문서화
되어야 하고 최소한 다음의 요소를 포함하여야 한다.
가. 시험책임 부서, 책임자 및 담당자
나. 제품의 멸균방법에 대한 설명
다. 제품 포장에 대한 설명
라. 제조완료 후 sampling 계획
검체수집의 목적, 필요한 검체수, 검체 수집 횟수, 검체선택의
기준, 선택할 로트
마. 원자재, 구성부분, 포장방법의 평가 계획
각 원자재, 구성품별 유효기간을 고려하여야 하는지, 각 유효
기간이 완제품의 유효기간에 영향을 주는지 고려. 원자재 등
판매자로부터 필요한 자료를 확보해야한다.
바. 운송과 취급 스트레스의 모의 계획(Simulation of shipping
and handling stresses plan)
진동시험, 온도극한시험, 실제 운반, 잘못 다룰 수 있는 경우
등을 모의하는 시험계획
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사. 시험방법, 시험기간 및 시험간격
1) 장기간보존시험계획
저장조건과 환경조건대로 유효기간 동안 검체를 저장하여
그 사항을 조절하고 모니터링, 기록하는 계획
2) 가속노화시험계획
가속시험 시스템을 검증하기 위한 정보를 포함함. 가속시험을
통해 얻은 결과는 실시간 시험(real time testing)을 통해
검증되어야 함
아. 평가시험항목
자. 시험기준
차. 시험 및 분석 결과
카. 결론 및 제안된 유효기간
타. 안정성평가 자료
파. 유효기간 시험의 결과에 따라 취하여야 하는 조치사항과 그
절차
원자재의 유효기간을 눈에 잘 띠게 기재하는 것, 저장할 수
있는 기간의 한계를 설정하는 것, 저장조건을 정하는 사항 등
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5. 시험방법
가. 장기간보존 시험(실시간보존시험, Real Time test)
1) 장기보존시험은 제조자가 표방하고자 하는 유효기간동안
저장조건에 검체를 보존하여 안정성 시험을 실시한다. 저장
조건은 제품의 저장, 운송, 사용 등의 과정에서 접하게 되는
환경조건 및 시간을 충분히 반영하도록 설정한다.
2) 시험대상은 최종제품 생산의 제조공정과 동일한 방법으로
제조된 제품을 사용하며 3개 로트 이상으로 시험한다.
3) 전체 시험 기간 동안 지속할 수 있도록 충분한 양의 검체를
준비하여야 하고 검체는 특정 시점에 회수하여 안정성평가
시험항목을 평가한다.
4) 시험빈도는 안정성 평가가 충분히 이루어지도록 제품의
특성에 맞도록 설정한다. 시험간격은 첫 1 년 동안은 매
3 개월 마다, 2 년째에는 6 개월마다 시험할 수 있다.
나. 가속노화시험 (Accelerated Aging Test)
1) 제품의 특성 및 관련 정보에 따라 알맞은 가속노화시험방법을
결정한다. 시험방법의 선택에 대한 이론적 근거를 설명하여야
한다.
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2) 가속노화시험에서는 실제시간 동안 제품을 저장할 때 발생
하는 변화와 같은 수준을 얻기 위해 계산된 시간의 비율인
가속노화지수(Accelerated Aging Factor; AAF)를 결정
하고 결정된 가속노화지수로 원하는 유효기간을 나누어
가속시험기간을 계획한다.
3) 가속노화지수는 온도 10℃ 변화에 대한 반응 속도 변화의
비율(Q10)을 이용하여 결정되는데, 이것은 가속보존동안
물질의 반응이 아레니우스반응속도(Arrhenius reaction
rate function)에 따른다는 가정을 기초로 한다. 아레니우스
반응속도 함수는 온도가 10℃ 상승 또는 하강될 때 화학
반응의 속도가 2 배 또는 1/2 배 변한다는 이론이다. Q10을
결정하는 것은 온도 10℃변화에 대한 반응 속도의 차이
점을 결정하는 것이다.
4) 유효기간 설정과 관련된 위험을 최소화하가 위하여, 제품에
대한 정보가 거의 없는 경우, 최초에 보수적인 가속노화
지수(conservative AAF; 보수적인 가속노화지수는 주로
값이 작으므로 이 노화지수에 의하여 결정되는 가속노화
기간은 더 김.)를 사용하는 것이 권장된다. 제품에 정보가
더 있거나, 실시간 성능과 가속 노화 성능 간의 관련성을
알 수 있는 자료가 있는 경우에는, 더 높거나 정확한 가속
노화지수(보수적인 가속노화지수보다 값이 크므로 이 노화
지수에 의하여 결정되는 가속노화기간은 보수적인 가속
노화지수에 의한 기간보다 짧음)가 정의될 수 있다.
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5) 가속노화지수(Accelerated Aging Factor; AAF)가 고정된
시험방법을 사용하는 경우 다음의 절차를 따를 수 있다.
가속시험을 위한 가혹보존조건 설정
가속시험을 위한 가혹보존조건은 제품의 원자재, 사용
목적, 사용방법 등의 특성에 따라 설정한다.
○ 가속된 가혹조건에 대한 타당성을 제시하여야 한다.
○ 온도가 높을수록 보존기간은 짧아지지만, 보존기간을
짧게 하기 위해서 온도만을 높이지 않도록 주의한다.
지나치게 높은 온도는 실제온도에서 실제보존기간
동안 제품에 발생하지 않는 영향을 끼칠 수 있다.
○ 가혹조건의 온도범위는 원자재의 물질전이온도 또는
포장파괴온도 등 제품이 변형되는 온도보다 낮아야
하고, 주요 변이를 고려하여야 하는데, 예를 들면
녹는점보다 최소 10℃ 낮은 온도 중에서 가속 노화
온도를 선정하여야 한다.
○ 60℃이상의 온도가 적당하다는 것이 입증되지 않은
한, 가속 노화 온도를 60℃ 이하로 한다. 고분자물질의
경우 변화에 대한 가능성 등으로 60℃ 이상의 온도는
추천하지 않는다.
주) 액체 또는 휘발성 물질을 포장하고 있다면, 안전
성의 이유로 낮은 온도를 선택하여야 한다.
○ 원자재의 특성상 상승된 온도에서 보존이 불가능한
경우, 장기간보존시험을 실시하여야 한다.
○ 온도 이외에 습도, 빛 등의 조건을 고려한다.
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제품의 실제 저장온도와 사용온도를 결정한다.
○ 보통 20~25℃범위에서 결정되고, 25℃는 전통적인
방법에서 고려된다.
가속시험을 위한 보존기간의 결정
① Q10=1.8 또는 2로 할 수 있다.
좀 더 활발한 반응 속도 계수를 사용한다면,
Q10=2.2~2.5를 사용할 수 있다. 이 경우 문헌 등에서
시험디자인이 충분하게 입증 된 경우여야 한다.
노화에 의한 손상의 수준과 정도는 문헌에서 보고된
사항과 비슷하여야 하고 반응속도계수와 가속보존
온도가 적합한 범주 내에서 유지되는 것이 확인되어야
하며 이는 제조자가 제시하여야 하는 사항이다.
② 가속 노화 지수(AAF)의 측정
AAF(Accelerated Aging Factor) ≡
TAA(Accelerated Aging Temperature)≡가속보존온도(℃)
TRT(Ambient Temperature) ≡ 실온 환경온도 (℃)
③ 가속 보존기간의 계산
다음 공식에 의하여 가속 노화 시간(accelerated
aging time; AAT)을 구한다.
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• 원하는(요구되는)유효기간이 5년(60개월)이고
• TAA(가속보존온도) = 60℃
• TRT(실온 환경온도) = 25℃ 로 설정한 경우,
☞ 각 요소를 공식에 대입하면 다음과 같다.
AAF =
▶▶▶ AAF = 2[(60-25)/10] = 11.3
AAT = 60개월(260주)/11.3 = 5.3 개월(23주)
AAT= 원하는(요구되는)유효기간/AAF
계산의 예는 다음과 같다.
가속노화시험의 프로토콜
① Q10값을 결정한다. (근거제시)
② 원하는 또는 요구되는 유효기간을 정한다.
③ 시험시작부터 보존시험 시간 간격을 정한다.
④ 실온, 가속보존온도 조건을 결정한다.
⑤ Q10, TAA(가속보존온도), TRT(실온 환경온도)를
이용하여 보존기간을 계산한다.
⑥ 시험간격, 시험항목 및 검체수를 결정한다.
⑦ TAA(가속보존온도)에서 검체를 보존하고 동시에
TRT(실온 환경온도)에서 검체를 보존한다.
⑧ 가속조건 보존 중 정해진 시험시점마다 설정된 시험을
실시한다.
⑨ 실제시간 보존 중 정해진 시험시점마다 설정된 시험을
실시한다.
⑩ 모든 가속시험은 실제시간 보존 시험으로 확인되어야
한다.
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6) 시험대상은 완제품의 제조공정과 동일한 방법으로 제조된
제품을 사용하며 3개 로트 이상으로 시험한다.
7) 보존기간 중 매 시점마다 안정성평가 시험항목을 평가하며,
평가가 적절히 이루어지도록 충분한 수의 검체를 확보한다.
8) 시험빈도는 안정성 평가가 충분히 이루어지도록 제품의
특성에 맞도록 설정한다. 시험기간의 처음과 마지막 시점을
포함하여 최소 3개 시점에서 시험할 수 있다.
9) 가속노화시험은 장기간보존 시험을 통하여 검증되어야
한다.
10) 가속노화시험만으로 유효기간을 설정하는 경우 타당성을
제시하여야 한다.
11) 가속 노화 시험결과가 적합 기준을 통과하였으나 나중에
모아진 초기 실시간 노화 시험결과가 적합 기준을 만족
시키지 못한 경우, 임시로 설정하였던 유효기간은 유효
하지 않다. 가속 노화 시험자료를 바탕으로 시장에 이미
출시된 제품에 대해서는 사용자에 대한 위험과 관련한 사
후 조사연구를 수행하여야 하고, 이를 문서화하여야 하며,
조사연구 결과에 따라 적절한 조치를 취하여야 한다.
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6. 시험항목
안정성평가와 유효기간 설정을 위한 시험항목은 유효기간
동안 제품의 성능이 유지되어 제조자가 의도한 사용목적이 적합
하게 발휘될 수 있을 것인지를 평가할 수 있어야 한다. 따라서
제품의 사용목적, 원자재, 성능, 규격, 위해도 등의 특성에 따라
시험항목을 결정하여야 하며 다음의 요소를 고려하여야 한다.
가. 물리․화학적 특성에 관한 시험
1) 제품의 이화학적(Physicochemical) 특성에 대한 시험
2) 외관, 치수, 표면특성, 구조 등
3) 원자재의 분해 등 변이에 관한 평가
참고할 수 있는 국제규격은 다음과 같다.
ISO 10993-9 Framework for Identification and
quantification of potential degradation products
ISO 10993-13 Identification and quantification of
degradation products from polymeric medical
devices
ISO 10993-14 Identification and quantification of
degradation products from ceramics
ISO 10993-15 Identification and quantification of
degradation products from metals and alloys
ISO 10993-17 Establishment of allowable limits
for leachable substances
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나. 포장에 관한 시험
포장상태에 관한 시험은 ISO 11607 Packaging for terminally
sterilized medical devices-Part 1: Requirements for
materials, sterile barrier systems and packaging systems
및 ISO 11607 Packaging for terminally sterilized medical
devices-Part 2: Validation requirements for forming,
sealing and assembly processes를 참조한다.
다. 멸균상태에 관한 시험
멸균제품의 경우 멸균상태가 유지되는 것을 평가한다.
라. 성능에 관한 시험
마. 생물학적 적합성에 관한 시험
바. 기타 품질관리상 중요한 시험
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7. 시험기준
각 시험항목의 시험기준은 제품의 개발과 평가과정에서 설정한
기술문서의 시험기준에 따른다.
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8. 보 고 서 및 제출자료
시험자료는 의료기기 기술문서 등 심사에 관한 규정에서 정
하고 있는 첨부 서류의 요건에 적합하여야 하며 다음의 사항을
포함하여야 한다.
가. 시험담당자 및 책임자
나. 설정된 저장 조건
다. 시험의 목적과 취지
라. 검체에 관한 정보 (예: batch 수, 양, 용기, 동정
[identification])
마. 검체에 대해 추천되는 저장 조건 (예: 냉동, 냉장, 실온)
바. 운송 및 취급방법
사. 시험프로토콜
아. 시험방법(장기간보존, 가속노화보존)
자. 시험기간 및 시험간격
차. 보존기간 중 평가된 시험항목
카. 만족되어야 하는 안정성 기준
타. 시험결과
파. 시험결과의 해석 및 분석방법(통계방법 등)
하. 안정성에 관한 관찰내용의 요약 및 결론
의료기기 유효기간 설정 및
안정성 평가에 관한 가이드라인
발행일 : 2007년 3월
의료기기본부 의료기기규격팀
122-704 서울시 은평구 통일로 231번지
전화(02)380-1754 FAX(02)351-3726
www.kfda.go.kr
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